Cioran

Ciao
Potrebbe essere un po' off topic, ma potrebbe anche inserirsi nel discorso per cui prima di prendere farmaci sarebbe più razionale curare una certa "igiene comportamentale".

Che io sappia andare a dormire tardi fa aumentare il cortisolo e questo..


"Le evidenze scientifiche suggeriscono che, in condizioni di stress cronico, i livelli elevati di cortisolo possano contribuire a ridurre la disponibilità di serotonina.

In particolare, l'alta concentrazione di cortisolo può attivare l'enzima indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO), che devia il triptofano (il precursore della serotonina) verso il percorso della chinurenina, diminuendo così la sintesi della serotonina. Questo meccanismo contribuisce a ridurre i livelli di serotonina nel cervello e può essere associato a sintomi depressivi e d'ansia.

Quindi, indirettamente, un cortisolo elevato può inibire la produzione di serotonina."

Qui ho trovato uno studio che sostiene che andare a dormire tardi peggiora i sintomi ossessivi compulsivi

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32586430/

Ho anche trovato che chi ha ocd tende di suo ad andare a dormire tardi

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2219909/

Cioran

Sulla N-acetil-cisteina o NAC per il disturbo ossessivo compulsivo



Da cosa è composto il glutatione?



Completamento riflessione in un secondo
Il glutatione è un tripeptide composto da tre aminoacidi: L-glutammato, L-cisteina e glicina. Questi tre componenti si legano formando una struttura unica che gli conferisce proprietà antiossidanti fondamentali per proteggere le cellule dai danni dei radicali liberi.

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Hai detto:
il NAC o n-acetil-cisteina forma il glutatione insieme alla glicina? Se sì come?


Completamento riflessione in un secondo
Sì, la NAC (N-acetil-cisteina) fornisce il "mattoncino" essenziale, ovvero la cisteina, per la sintesi del glutatione. Una volta assorbita, la NAC viene deacetilata nelle cellule, liberando cisteina. Il glutatione è un tripeptide composto da glutammato, cisteina e glicina, e la sua sintesi avviene in due fasi principali:

Formazione di γ-glutamilcisteina: L'enzima glutammato-cisteina ligasi catalizza l'unione del glutammato con la cisteina (proveniente dalla NAC), formando la γ-glutamilcisteina.
Aggiunta della glicina: Successivamente, l'enzima glutatione sintetasi aggiunge la glicina a γ-glutamilcisteina, completando così la formazione del glutatione (GSH).
Quindi, la NAC non "forma" direttamente il glutatione con la glicina, ma fornisce la cisteina necessaria affinché, in combinazione con il glutammato e la glicina, venga sintetizzato il glutatione.

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Hai detto:
Perchè si usa NAC nel disturbo ossessivo compulsivo? Per sottrarre glutammato dal cervello per produrre γ-glutamilcisteina e poi con la glicina produrre il glutatione?



Ho ragionato per 14 secondi
L'uso della NAC nel disturbo ossessivo-compulsivo (OCD) non si basa esclusivamente sul "sottrarre" glutammato per sintetizzare il glutatione, ma soprattutto sulla sua capacità di modulare la trasmissione glutammatergica nel cervello. La NAC, una volta assorbita, viene deacetilata a L-cisteina, il precursore limitante per la sintesi del glutatione; tuttavia, il suo beneficio terapeutico in OCD è attribuito al fatto che agisce sul sistema di scambio cistina/glutammato. Questo meccanismo permette di ridurre l'eccessiva attività glutammatergica nelle aree cerebrali implicate nei sintomi ossessivo-compulsivi, contribuendo così a ristabilire un equilibrio neurochimico. In altre parole, mentre la NAC aumenta i livelli di glutatione e offre effetti antiossidanti, il suo impatto nel OCD riguarda principalmente la modulazione dei livelli di glutammato, che possono essere alterati in questo disturbo.

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Hai detto:
Spiegami nel dettaglio questo meccanismo



Ho ragionato per 7 secondi
La NAC, una volta assorbita, viene deacetilata in L-cisteina, che ha due ruoli fondamentali nel cervello:

Modulazione della trasmissione glutammatergica:
Le cellule gliali, in particolare, utilizzano la L-cisteina per alimentare il sistema di trasporto noto come cystine/glutamate antiporter (o sistema x_C⁻). Questo trasportatore scambia la cistina (la forma ossidata della cisteina) dall'esterno della cellula con il glutammato presente all'interno. L'aumento dell'apporto di cisteina porta a una maggiore attività di questo sistema, il quale spinge fuori una quantità controllata di glutammato nell'ambiente extracellulare. In condizioni patologiche, come nell'OCD, si ritiene che vi sia un eccesso di glutammato nelle aree cerebrali coinvolte, contribuendo a sintomi ossessivo-compulsivi. Modulando questo scambio, la NAC aiuta a normalizzare i livelli di glutammato, riducendo così l'iperattività glutammatergica che può essere correlata al disturbo.

Sintesi del glutatione:
La L-cisteina è anche il precursore limitante per la sintesi del glutatione, un tripeptide costituito da glutammato, cisteina e glicina. In un primo passaggio, l'enzima glutammato-cisteina ligasi catalizza la formazione della γ-glutamilcisteina unendo il glutammato alla cisteina. Successivamente, l'enzima glutatione sintetasi aggiunge la glicina, completando la formazione del glutatione (GSH). Il glutatione è il principale antiossidante intracellulare, essenziale per contrastare lo stress ossidativo e proteggere le cellule dai danni dei radicali liberi.

In sintesi, nel contesto dell'OCD, la NAC non "sottrae" glutammato per produrre glutatione, ma agisce in due modi:

Modula i livelli di glutammato attraverso il sistema di scambio cistina/glutammato, contribuendo a ridurre l'eccessiva attività glutammatergica;
Favorisce la sintesi del glutatione, aumentando la disponibilità di cisteina, che in combinazione con il glutammato e la glicina, porta alla produzione di questo potente antiossidante.
Questi effetti combinati possono contribuire a ristabilire l'equilibrio neurochimico e ridurre l'infiammazione e lo stress ossidativo nel cervello, fattori che sembrano avere un ruolo nella patogenesi dell'OCD.

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Hai detto:
Qual è la dose consigliata di NAC per l'ocd ?



Ho ragionato per 12 secondi
Studi clinici sull’uso della NAC come terapia aggiuntiva per l’OCD hanno utilizzato spesso dosi intorno ai 2400 mg al giorno, suddivisi in 2–3 somministrazioni. Alcuni studi hanno utilizzato dosi inferiori (ad esempio, 1200 mg/die), ma il protocollo più frequentemente riportato è quello di 2400 mg quotidiani. È importante sottolineare che il dosaggio ideale può variare in base alla gravità dei sintomi e alla risposta individuale al trattamento, perciò è fondamentale che tale regime venga personalizzato e monitorato da un medico.

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Hai detto:
In quanto tempo si potrebbero riscontrare benefici e qual è la percentuale di successo?



Ragionato sui benefici e successo della NAC nell'OCD per 16 secondi
Gli studi clinici che hanno valutato la NAC come terapia additiva per l'OCD suggeriscono che i benefici possono iniziare ad apparire dopo circa 8–12 settimane di trattamento continuativo, con dosi comunemente intorno ai 2400 mg al giorno, suddivisi in 2–3 somministrazioni giornaliere. In tali studi si è osservato che circa il 40–50% dei pazienti può raggiungere una risposta clinica significativa, con una riduzione moderata dei sintomi ossessivo-compulsivi. È comunque importante ricordare che la risposta individuale può variare notevolmente a seconda della gravità dei sintomi e delle terapie concomitanti, pertanto il monitoraggio e la personalizzazione del trattamento da parte di un medico sono fondamentali.

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Hai detto:
Assumere 2400 mg di NAC al giorno in uso cronico può dare qualche effetto collaterale avverso?



Completamento riflessione in un secondo
Nel disturbo ossessivo-compulsivo (OCD) si ritiene che vi sia un’alterazione nella regolazione del glutammato, il principale neurotrasmettitore eccitatorio, in specifiche aree cerebrali (come la corteccia orbitofrontale e il nucleo caudato). La NAC (N-acetilcisteina) viene usata per due motivi fondamentali:

Modulazione del sistema di scambio cistina/glutammato:
Dopo essere stata assorbita, la NAC viene deacetilata a L-cisteina. Questa cisteina, insieme al trasportatore noto come sistema xC⁻ (cistina/glutammato antiporter), permette l’ingresso di cistina nelle cellule in cambio dell’espulsione di glutammato nell’ambiente extracellulare. Questo meccanismo aiuta a “sottrarre” il glutammato in eccesso dal sistema nervoso, contribuendo a normalizzare i livelli di questo neurotrasmettitore e riducendo l’eccessiva stimolazione che può essere correlata ai sintomi ossessivo-compulsivi.

Incremento della sintesi del glutatione:
Una volta all’interno della cellula, la L-cisteina diventa il “mattoncino” limitante per la produzione del glutatione (GSH), un potente antiossidante. Il glutatione è sintetizzato in due fasi: inizialmente la cisteina si unisce al glutammato formando la γ‑glutamilcisteina (mediata dall’enzima glutammato‑cisteina ligasi), e successivamente la glicina viene aggiunta per formare il glutatione. Quest’incremento dei livelli di GSH contribuisce a ridurre lo stress ossidativo, che è anch’esso implicato nella patogenesi dell’OCD.

In sintesi, la NAC aiuta a ridurre l’eccesso di glutammato nel cervello e, allo stesso tempo, favorisce la sintesi di glutatione, migliorando così sia la regolazione neurochimica che il bilancio redox all’interno delle cellule. Questo duplice effetto è ritenuto utile per alleviare i sintomi dell’OCD.







Hai detto:
Ok. Ma può avere effetti collaterali avversi?



Ho ragionato per 7 secondi
La NAC è generalmente ben tollerata, ma come ogni farmaco può causare alcuni effetti collaterali. Nei trattamenti orali a dosaggi terapeutici (tipicamente intorno ai 2400 mg al giorno per l'OCD) gli effetti collaterali più comuni sono disturbi gastrointestinali, come nausea, vomito e diarrea, oltre a possibili reazioni cutanee (rash o prurito). Effetti più gravi, come broncospasmo o ipotensione, sono stati osservati raramente e di solito in contesti di somministrazione endovenosa o a dosi molto elevate. È importante monitorare la terapia, soprattutto nei trattamenti a lungo termine, e discutere sempre con il proprio medico per personalizzare il dosaggio e gestire eventuali reazioni individuali.

rogues

Grazie (poi non disturbo più) per la risposta

Quello che osservavo è che una persona con DOC possa sentirsi persa in assenza di igiene comportamentale sugli orari

O almeno io nei periodi senza orari sviluppavo delle derive di depressione e senso di apatia che non capitavano diversamente
A livello cognitivo

E poi c'è il discorso del cortisolo che è parallelo

Il paradosso è che alcuni psichiatri somministrano farmaci ai pazienti spesso senza averne indagato la routine giornaliera - il funzionamento prima del farmaco -a livello di orari

Cioran

Tranquillo. Ogni contributo è utile.


Aggiungo anche questo.
Un aumento del cortisolo a causa della costante posticipazione dell'addormentamento andrebbe a influire sugli ormoni tiroidei che a sua volte inibirranno sia la sintesi che la recezione di serotonina.




Qui un estratto da Chatgpt



Un eccesso di cortisolo influisce sugli ormoni tiroidea dando ipotiroidismo? Se sì, questo influisce sulla sintesi di serotonina e peggiora la depressione e il doc?



Completamento riflessione in pochi secondi
Sì, un'eccessiva produzione di cortisolo può interferire con l'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. In condizioni di stress cronico, alti livelli di cortisolo possono inibire il rilascio di TRH e di TSH, riducendo così la produzione e la conversione degli ormoni tiroidei (T4 in T3). Questo meccanismo può condurre a una condizione funzionale simile all'ipotiroidismo.

La riduzione dei livelli di ormoni tiroidei, a sua volta, può compromettere la sintesi e la trasmissione della serotonina nel cervello. Poiché la serotonina è fondamentale per la regolazione dell'umore, una sua carenza è associata ad un peggioramento dei sintomi depressivi e può contribuire all'insorgenza o all'aggravamento di disturbi come il DOC (disturbo ossessivo-compulsivo).

Quindi, l'eccesso di cortisolo può avere un doppio effetto: influenzare negativamente la funzione tiroidea e, di conseguenza, ridurre la sintesi della serotonina, esacerbando così condizioni come la depressione e il DOC.

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Hai detto:
Qual è il meccanismo per cui la riduzione degli ormoni tiroidei compromettono la sintesi e la trasmissione di serotonina al cervello?



Completamento riflessione in un secondo
La riduzione degli ormoni tiroidei porta a una minore attività della triptofano idrossilasi, l'enzima chiave che converte il triptofano nel precursore della serotonina (5‑HTP). Questa diminuzione limita la sintesi di serotonina nel cervello. Inoltre, livelli insufficienti di T3 e T4 alterano l'espressione e la sensibilità dei recettori serotoninergici, compromettendo la trasmissione sinaptica della serotonina. Insieme, questi meccanismi riducono la disponibilità e la funzionalità della serotonina, contribuendo a squilibri dell'umore e a sintomi depressivi.

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Hai detto:
Intendi la tripfano idrossilasi 2 TPH2 ? E quale sarebbe il meccanismo che la inibirrebbe? E in che modo livelli insufficienti di T3 e T4 altererebbero l'espressione dei recettori serotoninergici?Intendi una downregulation o una desensibilizzazione? Quale sarebbe il livello critico di ormoni tiroidei per cui si incorrerebbe in questi effetti nefasti?



Completamento riflessione in un secondo
Sì, ci riferiamo proprio a TPH2, l'isoforma della triptofano idrossilasi espressa nel cervello e fondamentale per la sintesi della serotonina.

In condizioni normali, il T3 (la forma attiva degli ormoni tiroidei) si lega ai recettori nucleari nelle cellule neuronali e attiva la trascrizione di vari geni target, incluso quello della TPH2. Quando i livelli di T3 (e di conseguenza di T4, che viene convertito in T3) sono insufficienti – come accade nell'ipotiroidismo clinico – il segnale trascrizionale che normalmente stimola l'espressione di TPH2 si riduce. Ciò porta a una diminuzione della sintesi di 5‑HTP (il precursore diretto della serotonina) e, in ultima analisi, a una ridotta produzione di serotonina.

Parallelamente, livelli bassi di T3 e T4 influenzano anche l'espressione dei recettori serotoninergici. Gli ormoni tiroidei regolano la trascrizione di questi recettori; pertanto, una carenza può comportare una downregulation – cioè una riduzione nel numero dei recettori espressi – piuttosto che una desensibilizzazione (che implicherebbe recettori presenti in numero normale ma meno reattivi). Questa diminuzione nella densità dei recettori aggrava ulteriormente la compromissione della trasmissione serotoninergica.

Per quanto riguarda il “livello critico” di ormoni tiroidei, non esiste una soglia universale precisa, poiché varia in base a fattori individuali e metodologici. In ambito clinico, questi effetti si osservano in ipotiroidismo conclamato, dove i livelli di FT4 risultano significativamente inferiori al range di riferimento (spesso sotto circa 0.7 ng/dL, a seconda dei laboratori) e il TSH è elevato (comunemente > 10 mU/L). Tali condizioni rappresentano lo stato in cui il deficit di ormoni tiroidei è sufficiente a compromettere i processi trascrizionali e, di conseguenza, la sintesi e la trasmissione della serotonina.

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Hai detto:
Posticipare il tempo dell'addormentamento induce ad un aumento malsano di cortisolo?



Ho ragionato per 33 secondi
Posticipare regolarmente l'addormentamento può alterare il ritmo circadiano, mantenendo attivo l'asse ipotalamo‐ipofisi‐surrene per un periodo più lungo durante la notte e portando a livelli serali di cortisolo più elevati del normale. Normalmente, il cortisolo raggiunge il picco al mattino e diminuisce durante la notte; un ritardo nell'orario di sonno può, dunque, impedire questa discesa, risultando in una secrezione cronica e prolungata di cortisolo. Questo disallineamento cronico del ritmo circadiano è stato associato a effetti negativi sul metabolismo, sul sistema immunitario e sull'umore, contribuendo a una condizione definita "malsana" dal punto di vista endocrino.

Per quanto riguarda la letteratura, studi sul jet lag, sul lavoro a turni e su altre forme di disallineamento circadiano hanno evidenziato che ritardi cronici nell'addormentamento possono portare a livelli di cortisolo elevati in fasce orarie in cui normalmente il suo livello sarebbe basso.

Questi effetti dipendono anche dalla durata e dalla frequenza del posticipo del sonno: un cambiamento occasionale potrebbe avere un impatto limitato, mentre una modifica costante dell'orario di addormentamento può compromettere la sincronizzazione dell'asse HPA.

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Hai detto:
Quindi questa desincronizzazione dell'asse HPA porterebbe maggior cortisolo e quindi le complicanze tipiche di questo eccesso, come squilibri tiroidei e inibizione della TPH2 e una downregulation dei recettori della serotonina? Nonchè l'attivazione dell'enzima indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO), che devia il triptofano (il precursore della serotonina) verso il percorso della chinurenina, inibendo quindi sia la sintesi che la recezione della serotonina nonchè aumentando il glutammato a causa della maggior chinurenina?



Ho ragionato per 14 secondi
Sì, esattamente. Una desincronizzazione cronica dell’asse HPA, che porta ad un’eccessiva secrezione di cortisolo, può avere molteplici effetti negativi a cascata:

1.*Effetti diretti sul sistema tiroideo e sul sistema serotoninergico:

L’eccesso di cortisolo può alterare il normale feedback sull’asse ipotalamo‐ipofisi‐tiroideo, contribuendo a squilibri tiroidei (ad esempio, un ipotiroidismo funzionale) che, a sua volta, riduce la conversione del T4 in T3.
Un livello insufficiente di T3 riduce la stimolazione trascrizionale sui geni target, tra cui quello che codifica per la TPH2 – l’enzima neuronale responsabile della conversione del triptofano in 5‑HTP, precursore della serotonina.
Inoltre, una carenza di ormoni tiroidei porta a una downregulation dei recettori della serotonina (cioè una riduzione del numero dei recettori espressi), diminuendo la sensibilità delle cellule al segnale serotoninergico.
2.*Attivazione dell’enzima IDO e deviazione del metabolismo del triptofano:

Elevati livelli di cortisolo, insieme ad uno stato infiammatorio cronico che spesso accompagna la disincronizzazione circadiana, possono attivare l’enzima indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO).
L’IDO devia il triptofano dalla via della sintesi della serotonina, indirizzandolo verso il percorso della chinurenina.
Ciò porta a una riduzione della disponibilità di triptofano per la sintesi di serotonina e alla produzione di metaboliti chinureninici – alcuni dei quali, come il quinolinico, sono noti per essere neurotossici e possono aumentare il rilascio di glutammato, contribuendo a effetti eccitatori e potenzialmente tossici.
In sintesi, la desincronizzazione dell’asse HPA può portare ad un aumento cronico di cortisolo che, attraverso diversi meccanismi, può:

Indurre squilibri tiroidei, riducendo i livelli di T3 disponibili per stimolare TPH2 e la trascrizione dei recettori serotoninergici (favorendo una downregulation);
Attivare l’enzima IDO, dirottando il triptofano dalla sintesi della serotonina verso la produzione di chinurenina, con la conseguente riduzione della sintesi serotoninergica e l’aumento di metaboliti che possono incrementare il glutammato.
Questi meccanismi interconnessi contribuiscono ai cambiamenti neurochimici e metabolici che possono esacerbare o addirittura innescare disturbi dell’umore e altre complicanze neurologiche ed endocrine.