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Impotenza erigendi da farmaci
(Alessandra Russo, Istituto di Farmacologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Messina)
La disfunzione erettile è un rilevante problema medico, che interessa una significativa proporzione di uomini. Essa è causata da numerosi fattori (Tabella I).
Tabella I. Cause di disfunzione erettile in ambiente extraospedaliero (1)
Cause
% di uomini
Iatrogena
25
Psicogena
14
Malattie neurologiche
7
Malattie urologiche
6
Ipogonadismo
19
Diabete mellito
9
Malattie della tiroide
6
Iperprolattinemia
4
Altre
4
Cause non identificate
7
La terapia farmacologica è, singolarmente presa, la più frequente causa di disfunzione erettile e rappresenta circa il 25% delle ragioni di essa (2). In questo caso essa può essere facilmente ed effettivamente corretta interrompendo l'assunzione del farmaco, eventualmente sostituendolo con un altro privo di tale effetto collaterale.
Recentemente, BMJ (3), nell'ambito della "Educazione e dibattito" ha presentato le linee guida inglesi per il trattamento della disfunzione erettile, riportando i farmaci che possono causare disfunzione erettile e proponendo alternative terapeutiche (Tabella II). Vengono riportate come evidenze di grado IV (rapporti di comitati di esperti o opinioni o esperienze cliniche di autorità accreditate o entrambe) e raccomandazioni di grado C (evidenze ottenute da comitati di esperti o opinioni o esperienze cliniche di autorità accreditate o entrambe; indicano assenza di studi clinici di buona qualità).
Tabella II. Farmaci associati a disfunzione erettile e farmaci alternativi con rischio minore
Classe di farmaci
Farmaco
Farmaci alternativi con minore rischio di disfunzione erettile
Antipertensivi
Beta-bloccanti (propranololo, atenololo); diuretici tiazidici (ciclopentiazide, clorotiazide); idralazina
Alfa-bloccanti; ACE-inibitori; Calcio-antagonisti
Diuretici
Diuretici tiazidici (come sopra); diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, triamterene); inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide)
Diuretici dell’ansa (furosemide, bumetanide)
Antidepressivi
Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina); triciclici (amitriptilina, imipramina); inibitori delle monoaminoossidasi (fenelzina, isocarbossazide, tranilcipromina)
I nuovi farmaci possono avere un rischio inferiore ma c’è poca esperienza che lo confermi. Una consulenza specialistica può essere utile prima di cambiare terapia
Antipsicotici
Fenotiazine (clorpromazina, tioridazina, flufenazina); carbamazepina, risperidone
I nuovi farmaci possono avere un rischio inferiore ma c’è poca esperienza che lo confermi. Una consulenza specialistica può essere utile prima di cambiare terapia
Ormoni
Ciproterone acetato; analoghi dell’ormone rilasciante l’ormone luteinizzante; estrogeni
Dipende dalla diagnosi e dalle opzioni disponibili
Ipolipemizzanti
Gemfibrozil, clofibrato
Statine (simvastatina, pravastatina)
Anticonvulsivanti
Fenitoina, carbamazepina
E’ necessaria un’opinione neurologica; dipende dal controllo delle condizioni
Antiparkinson
Levodopa
E’ necessaria un’opinione neurologica; dipende dal controllo delle condizioni
Antidispeptici e antiulcera
Antagonisti H2 (cimetidina, famotidina, nizatidina, ranitidina)
Inibitori della pompa protonica (omeprazolo)
Miscellanea
Allopurinolo
Indometacina
Disulfiram
Antistaminici fenotiazine (prometazina)
Antiemetici fenotiazine (proclorperazina)
Ciclizina
Il meccanismo ipotizzato per questo effetto indesiderato secondo quanto riportato da Keene e Davies (1) sarebbe quello riportato nella Tabella III:
Tabella III. Farmaci che causano disfunzione erettile e meccanismo ipotizzato (1)
FARMACI
ASSOCIAZIONE
MECCANISMO IPOTIZZATO
Antipertensivi
Beta-bloccanti
+++
Sistema nervoso autonomo
Diuretici tiazidici
+++
Deplezione di zinco (?)
Deplezione di fluidi (?)
Clonidina
++
Centrale
Metildopa
++
Centrale
Spironolattone
++
Endocrino
Calcio-antagonisti (verapamil)
±
Vascolare
Antagonisti alfa-adrenergici
±
Raramente priapismo
ACE-inibitori
±
?
Psicofarmaci
Antidepressivi:
- Eterociclici
- Inibitori della MAO
- SSRI
- Litio carbonato
++
++
+++
+
Anticolinergico
Centrale
Serotoninergico
?
Neurolettici:
- tioridazina ++
+++
Anticolinergico
Ansiolitici:
- clonazepam +
++
Centrale
Antagonisti recettori H2:
- cimetidina
++
Endocrino
Inibitori pompa protonica
±
Endocrino (?)
Digossina
++
Endocrino
Anticonvulsivanti:
- Fenitoina
- Carbamazepina
- Fenobarbital
- Primidone
+
+
+
+
Endocrino
Ormoni:
- Estrogeni
- Antiandrogeni
+++
+++
Endocrino
Ipolipemizzanti:
- Fibrati
- Statine
+
+
Endocrino (?)
Miscellanea:
- Nicotina
- Oppioidi
+
+
Vascolare
Centrale
+++
disfunzione erettile frequente e ben riconosciuta;
++
disfunzione erettile ben riconosciuta, ma non frequente;
+
debole associazione/pochi casi riportati di disfunzione erettile, non frequente;
±
possibile associazione con disfunzione erettile, non provata, rara;
?
meccanismo sconosciuto o presunto.
FARMACI ANTIIPERTENSIVI
La disfunzione erettile è segnalata più frequentemente in uomini ipertesi. E' stata attribuita sia alla vasculopatia sistemica che alla terapia farmacologica antiipertensiva.
Beta-bloccanti
Attualmente, i beta-bloccanti rappresentano la classe di antiipertensivi più spesso implicata nella disfunzione erettile, che sembra essere dose-correlata. Si verifica persino con beta bloccanti beta1-selettivi, in quanto la loro selettività è relativa e il rischio di disfunzione erettile aumenta con le alte dosi (4). E' stato riportato che l'incidenza di disfunzione erettile in uomini che assumono propranololo si aggira intorno al 10-15% (5). Molti studi suggeriscono che beta bloccanti beta1-selettivi hanno un minore effetto sulla funzione sessuale (6) , mentre un altro studio che confronta beta-bloccanti selettivi e non selettivi non ha trovato differenze significative nel loro effetto sulla funzione sessuale (7). La stimolazione dei beta2-recettori nella muscolatura liscia vascolare del pene provoca vasodilatazione ed aumenta l'erezione (5).
Diuretici tiazidici
Il meccanismo con cui questi farmaci causano disfunzione erettile non è chiaro, comunque è stato stimato che nel 10-20% dei pazienti in terapia con diuretici tiazidici si presenta disfunzione erettile (4,8).
I tiazidi possono causare anche disturbi elettrolitici, in particolare provocano zincuria con conseguente riduzione delle concentrazioni dello zinco serico. Uno studio ha suggerito una correlazione tra disfunzione erettile causata da tiazidi e bassi livelli di zinco serico (9). In tale studio, l'introduzione di zinco come supplemento in seguito a trattamento con tiazidi porta ad un miglioramento nella funzione sessuale in circa il 50% dei pazienti che presentano disfunzione erettile mentre assumono farmaci. Esistono prove che il tempo di esordio della disfunzione erettile da tiazidi coincide con il tempo in cui si verifica deficit di zinco. Sono stati descritti come parte del deficit di zinco la sindrome da ipogonadismo, disfunzione erettile e perdita della libido (9).
Inoltre i tiazidi, dal momento che provocano deplezione di fluidi, possono limitare la riserva ematica a livello del pene, causando secondariamente disfunzione erettile.
Antiipertensivi ad azione centrale (Clonidina e Metildopa)
La stimolazione dei recettori alfa2, a livello del SNC, riduce la componente simpatica dell'erezione. Gli effetti della metildopa sulla disfunzione erettile sono maggiori di quelli della clonidina, effetto probabilmente correlato all'attività alfa1 agonista periferica che la metildopa produce con il suo metabolita attivo alfa-metilnorepinefrina.
Spironolattone
Lo spironolattone è stato associato a ginecomastia e riduzione della libido, oltre che a disfunzione erettile negli uomini (10,11). Gli effetti sono dose-dipendenti e correlati alle proprietà antiandrogene del farmaco.
Calcio-antagonisti (verapamil)
Il meccanismo attraverso cui il verapamil provoca disfunzione erettile non è chiaro. Raramente tale farmaco provoca iperprolattinemia ed è stato riportato un caso di iperprolattinemia indotta da verapamil che ha causato disfunzione erettile reversibile (12).
Alfa-bloccanti
La disfunzione erettile secondaria ad uso di alfa-bloccanti è stata riportata solo raramente e, dal momento che tali farmaci non hanno effetti centrali, non ci si dovrebbe aspettare che possano incidere sulla libido (8).
ACE-inibitori
In genere, ci sono pochi esempi di disfunzione erettile indotta da ACE-inibitori. Molti studi, in cui viene paragonato il captopril con metildopa e propranololo, hanno dimostrato che i problemi di disfunzione erettile sono significativamente inferiori con l'uso di captopril (13-15).
Nel recente United Kingdom Prospective Diabetes Study sull'effetto del controllo intensivo della pressione arteriosa sulle complicazioni del diabete, si è vista una percentuale di non-compliance, secondaria a disfunzione erettile, pari a 0,25% (1 solo caso) nel caso di trattamento con captopril e pari al 2% nel caso di trattamento con atenololo (16).
PSICOFARMACI
La disfunzione erettile è frequente negli uomini con patologie psichiatriche, con una percentuale di circa il 70% dei pazienti non trattati in cui compaiono tali sintomi (17). Ci sono molte prove che suggeriscono che la maggior parte degli psicofarmaci attualmente in uso possano provocare disfunzione erettile.
Antidepressivi
Eterociclici e Inibitori delle MAO
E' stato riportato che la maggior parte di antidepressivi eterociclici e degli inibitori delle monoaminoossidasi (MAO) può provocare disfunzione erettile, inclusa l'imipramina (18-22), amitriptilina (20,23), protriptilina (18) e clomipramina (24,25) fra gli eterociclici e fenelzina (26-28) e mianserina (25) fra gli inibitori delle MAO. Nella maggior parte di questi studi, l'insufficiente eiaculazione era un sintomo più prominente rispetto alla disfunzione erettile; si pensa che entrambi gli effetti siano secondari agli effetti anticolinergici di questi farmaci (30).
SSRI
Esistono segnalazioni di disfunzione erettile con fluvoxamina (31), fluoxetina (32,33), sertralina (32) e paroxetina (32). In uno studio, la prevalenza di tale problema con SSRI era del 50% confrontata con i triciclici (31%) (32). E' stato segnalato inoltre priapismo con l'impiego di SSRI che porta ad impotenza secondaria (34). Il meccanismo attraverso il quale SSRI causano disfunzione erettile ancora non è chiaro, ma si pensa che sia centrale e legato all'inibizione tonica sull'ipotalamo mediato dal recettore 5-idrossitriptamina-1B (5-HT1B) (35). Inoltre, SSRI inducono iperprolattinemia (36), che da sé può causare disfunzione erettile attraverso l'interferenza con la regolazione gonadotropinica della sintesi di testosterone.
Litio carbonato
In uno studio il 15% degli uomini che assumeva litio ha sviluppato disfunzione erettile (4).
Neurolettici
La disfunzione erettile associata a neurolettici è correlata alle proprietà anticolinergiche di tali farmaci. Il 44% degli uomini che assumono tioridazina riferiscono disfunzione erettile. Alcune segnalazioni suggeriscono che la tioridazina (37-39) può causare disfunzione erettile più frequentemente di altri farmaci della stessa classe (30), tipo flufenazina (40,41) e tiotixina (42,43), e ciò si spiega con il fatto che si è vista un'aumentata attività autonomica periferica con le fenotiazine tipo piperidina (17).
Ansiolitici
L'incidenza di disfunzione erettile nei soggetti in terapia con clonazepam era del 43%, mentre nessun paziente che assumeva diazepam, lorazepam, alprazolam ha riferito questo problema (44).
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2 E INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Tra gli anti-H2 è stato riportato che la cimetidina causa significativi problemi di disfunzione erettile (45,46). Si pensa che tale effetto sia correlato alle sue proprietà antiandrogene (inibizione competitiva del legame del testosterone al recettore per gli androgeni) (47). Tale effetto è correlato alla dose a tal punto che in uno studio, in cui si impiegavano dosi molto alte (> 5 g/die), l'impotenza si è verificata in più del 40% degli uomini (48).
In un programma dell'Organizzazione Mondiale della Sanità per il monitoraggio nazionale dei farmaci, sono stati decritti 15 casi di disfunzione erettile possibilmente associati ad omeprazolo, un inibitore della pompa protonica, al dosaggio di 20-40 mg/die (49). Tale segnalazione non è attendibile, dal momento che in 3 casi soltanto non vi era assunzione contemporanea di altri farmaci, mentre altri 4 pazienti stavano assumendo in contemporanea altri farmaci che causano disfunzione erettile e negli altri 8 soggetti non era disponibile una chiara anamnesi farmacologica (1).
DIGOSSINA
I pazienti che assumono digossina si lamentano molto frequentemente per la comparsa di disfunzione erettile (50). Dal momento che tale farmaco ha una struttura simile agli steroidi sessuali, è stata ipotizzata un'interferenza con la funzione endocrina e ci sono evidenze che gli uomini che assumono digossina hanno concentrazioni seriche più elevate di estrogeni e concentrazioni seriche più basse di testosterone (51).
ANTICONVULSIVANTI
Una serie di farmaci anticonvulsivanti può causare disfunzione erettile, con una percentuale di incidenza pari a 11% per la fenitoina, 13% per la carbamazepina, 20% per il primidone e 10% per il fenobarbital (4). Attraverso l'induzione degli enzimi epatici microsomiali, questi farmaci aumentano la clearance del testosterone e causano anche un aumento delle concentrazioni seriche della globulina che lega l'ormone sessuale (SHBG), provocando così una riduzione delle concentrazioni di testosterone libero (52).
ORMONI
Estrogeni
Gli estrogeni utilizzati negli uomini per il trattamento del carcinoma prostatico possono anche interferire con l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e prevedibilmente causano riduzione della libido e disfunzione erettile, dovuti alla loro capacità di ridurre gli androgeni circolanti (4). La disfunzione erettile si può evitare utilizzando basse dosi.
Antiandrogeni
Il trattamento con agonisti del GnRH per carcinoma prostatico avanzato può portare a ipogonadismo prolungato con ridotti livelli di testosterone serico (53).
La flutamide è un antiandrogeno selettivo e sembra avere meno effetti sulla potenza sessuale rispetto ad altre alternative endocrine per il carcinoma prostatico. E' stata riportata un'elevata percentuale di disfunzione erettile in pazienti trattati con idrossiprogesterone caproato per iperplasia prostatica benigna (54). Farmaci con proprietà di inibizione dell'enzima 5-a-reduttasi, come la finasteride, sono utilizzati di frequente nella terapia di patologie prostatiche benigne. Dal momento che tale enzima è responsabile della conversione del testosterone a diidrotestosterone, che ha un maggiore effetto androgenico, tali farmaci causano disfunzione erettile con perdita di libido in maniera dose-dipendente. Talvolta negli uomini viene utilizzato il ciproterone acetato come antiandrogeno per ridurre in maniera specifica la libido. Tuttavia, può causare anche disfunzione erettile quando assunto ad alte dosi (17).
IPOLIPEMIZZANTI
Fibrati
La disfunzione erettile è un effetto collaterale frequentemente riportato nei pazienti che assumono clofibrato (55). Si pensa che ciò sia dovuto ad interferenza con il metabolismo degli androgeni, attraverso la competizione con i siti di legame con le proteine provocando aumento della clearance degli androgeni. Ci sono diverse segnalazioni di disfunzione erettile associata a gemfibrozil che si risolve completamente alla sospensione del farmaco (56-58).
Statine
Il meccanismo attraverso cui le statine possono causare disfunzione erettile reversibile rimane non chiaro. Sono state riportate delle segnalazioni di disfunzione erettile reversibile associate a pravastatina e lovastatina (59). In 5 casi, si è sviluppata impotenza subito dopo l'inizio della terapia con simvastatina che si è risolta una volta sospeso il farmaco (60).
MISCELLANEA
Tabacco/Nicotina
E' stato dimostrato che la frequenza con cui i fumatori soffrono di disfunzione erettile è due volte superiore a quella dei controlli non fumatori. Si pensa che ciò sia dovuto agli effetti sull'endotelio vascolare e sui nervi periferici e si è dimostrato che il fumo ha un effetto diretto sull'arteria pudenda interna (61).
Oppioidi
Il consumo di oppiacei è di solito associato a perdita della libido e disfunzione erettile (62). Gli oppiacei riducono la secrezione di ormone luteinizzante da parte dell'ipofisi e provocano diminuzione del testosterone serico, probabilmente riducendo la secrezione di GnRH da parte dell'ipotalamo. Inoltre si è dimostrato che gli oppiacei aumentano i livelli di prolattina, ma l'importanza di tale effetto non è chiara (17). Con l'astinenza, la disfunzione erettile migliora.
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